Ein Top-Agent mit dem schönen Pseudonym Mr. Smith wird von seinem Auftraggeber Mr. Big auf einen Energiekonzern angesetzt, der eine hocheffiziente Möglichkeit der Energiegewinnung entwickelt hat. Kopf dieser revolutionären Entwicklung ist der geniale Physiker Stanley Duke. Als dessen Kollege ermordet wird, verschwindet Duke spurlos. Bei seinen Ermittlungen im Konzern stößt Smith auf eine attraktive aber äußerst geheimnisvolle Dame, die ihm immer wieder ins Gehege kommt. Als er versucht, ihre Identität herauszufinden, erfährt er, daß sie angeblich Mrs. Smith heißt und ebenfalls hinter Stanley Duke her ist. Könnte sie ein Profi-Killer sein? Mr. und Mrs. Smith verwenden so viel Zeit dafür, sich gegenseitig zu bespitzeln, daß sie beinahe ihren eigentlichen Auftrag aus den Augen verlieren, dabei schweben Duke und seine Freundin Jeannine bereits in akuter Lebensgefahr...

Von ihrem gemeinsamen Chef Mr. Big zur Kooperation gezwungen, geben Mr. und Mrs. Smith sich als glückliches Ehepaar aus und ziehen in ein gemütliches Vorstadtviertel. Während sie sich oberflächlich mit Barbecues und Kaffeekränzchen beschäftigen, observieren sie in Wirklichkeit ihren Nachbarn Frank Parker, der unter Verdacht steht, geheime Informationen der Computerfirma, bei der er beschäftigt ist, weiterzugeben...

Der korrupte Schiffsmagnat J. P. Kousakis bringt eine Schiffsladung von 200 amerikanischen Missiles in seinen Besitz, um diese Raketen an lateinamerikanische Terroristen zu verkaufen. Um den Deal zu verhindern bleibt Mr. und Mrs. Smith nichts weiter übrig, als selbst in See zu stechen. Sie erschleichen sich Kousakis Vertrauen und gelangen so an Bord seiner Luxusyacht, wo sie nach Beweismaterial Ausschau halten. Ganz nebenbei entdecken die Top-Spione die legendäre Romantik einer Seefahrt...

Als irgendjemand der wunderhübschen Sängerin Joelle nach dem Leben trachtet, gibt sich Mr. Smith als begnadeter Country-Sänger aus, um in der Nähe der Schönheit sein und sie beschützen zu können. Ungeahnte Probleme ergeben sich, als Mrs. Smith eine unterdrückte Eifersucht in sich entdeckt. Sie meint, erkannt zu haben, daß der neue Country-Star der bedrohten Joelle nicht nur kollegiale Gefühle entgegenbringt.

Mr. und Mrs. Smith erhalten geheime Informationen, denen zufolge ein geheimnisvoller Saboteur versucht, durch genetisch manipulierte Insekten den gesamten europäischen Weinbestand zu zerstören. Einer Spur von Intrigen, Mord und gefährlichen Blattläusen folgend reisen die Agenten nach Rom ins italienische Napa-Tal und in die kalifornischen Weinberge. Und so ganz nebenbei erhält Mr. Smith aufschlußreiche Hinweise über Mrs. Smiths wahre Identität...

Ellis Kodack, die skrupellose Besitzerin eines New Yorker Verlages, steht kurz davor, ein Manuskript zu veröffentlichen, das die Identitäten sämtlicher Spione der westlichen Hemisphäre preiszugeben verspricht. Das würde die Agenten zur offenen Zielscheibe für Terroranschläge machen. Mr. und Mrs. Smith setzen alles daran, diese Veröffentlichung zu verhindern. Wie viele andere rivalisierende Geheimagenten setzen sie sich auf die Spur von Mrs. Kodack, um über sie an den Autor und das Buch zu kommen.

Diplomatin Natasha Pabluvich befindet sich gerade auf dem Weg zu bestimmten Regierungsabgeordneten, um diese vor einem bevorstehenden Terroranschlag auf die bosnische Friedenskonferenz zu warnen, als ihr Wagen von der Straße abgedrängt wird. Als Folge des Unfalls fällt Natasha ins Koma. Mit dem Auftrag betraut, die Diplomatin zu schützen, schleusen sich Mr. und Mrs. Smith undercover in das Krankenhaus ein, in dem Natasha liegt. Mrs. Smith gibt vor, selbst eine Koma-Patientin zu sein, um immer in Natashas Nähe sein zu können. Als ein Terrorist in das Hospital eindringt, um die Diplomatin auszuschalten, schweben sowohl Natasha als auch Mrs. Smith in Lebensgefahr...

Randolph Pitzer, Manager eines pharmazeutischen Konzerns, wird von der verrückten Wissenschaftlerin Athena Greco entführt. Pitzer hat ein Mittel entwickelt, das unter anderem Krebs heilen soll. Doch diese Droge hat beängstigende Nebeneffekte. Athena hat das Mittel an sich selbst ausprobiert und es hat die ruhige, sanfte Frau, die bei dem Konzern angestellt war, in eine mordlüsterne Soziopathin verwandelt. Als Mr. Smith ein ganz besonderes Interesse daran zeigt, diesen schwierigen Fall zu lösen, vermutet Mrs. Smith, daß vielleicht eine Liebesgeschichte aus Mr. Smiths Vergangenheit der Grund dafür sein könnte.

Mr. und Mrs. Smith werden darauf angesetzt, einen brillanten jungen Wissenschaftler aus den Händen des ehemaligen Astronauten Elias Stone zu befreien. Mit Hilfe des Wissenschaftlers will Stone eine lasergesteuerte Rakete bauen, die ihm die Weltherrschaft sichern soll. Die Smiths begeben sich in die Wüste Arizonas, wo sie nicht nur auf exzentrische italienische Künstler, gestrandete Touristen und andere Freaks treffen, sondern schließlich auch von Stone gefangengenommen werden. Der größenwahnsinnige Astronaut sperrt das Agentenpärchen in seine neu entwickelte Rakete, die auf New York gerichtet ist...

New Orleans, Louisiana: Die Karriere des verheirateten Senators Elway Johnson scheint beendet zu sein, als das Gerücht verbreitet wird, daß seine Geliebte, Melissa Wheaton, Regierungsgeheimnisse an die Iraki verkauft haben soll. Melissas Vater Walter ist fest von der Unschuld seiner Tochter überzeugt, und engagiert Mr. und Mrs. Smith, damit sie den wahren Schuldigen finden. Und die Smiths wären keine Top-Agenten, wenn sie nicht schon bald eine Spur hätten: Auch Mrs. Johnson nimmt es mit der ehelichen Treue nicht so genau und trifft sich heimlich mit Johnsons Assistenten James Thomas. Eine Leiche liefert dann den letzten Beweis...

Als Agentin Mrs. Jones bei einem Auftrag angeschossen wird, springen Mr. und Mrs. Smith ein, um Mrs. Jones' Partner Mr. Jones aus der Bredouille zu helfen. Bei der gemeinsamen Aktion geht es darum, einen Ring internationaler Geldfälscher zu sprengen. Die Zusammenarbeit eröffnet den Smiths ganz neue Perspektiven darüber, wie nahe man sich als Spionagepartner kommen kann...

CIA Agent Ike Warren engagiert Mr. und Mrs. Smith, um ihm dabei zu helfen, zwei syrische Terroristen davon abzuhalten eine selbstgebaute Nuklearbombe in Amerika zu zünden. Bei einem Zusammenstoß mit den Terroristen werden Ike und einer der Terroristen getötet. Rasend vor Wut schwört der überlebende Terrorist bittere Rache, denn der Getötete war sein Bruder. Nun hat er es speziell auf Mr. Smith abgesehen, denn der hat den tödlichen Schuß abgefeuert.

Mr. Smiths achtjähriger Sohn Sean wird von skrupellosen Verbrechern entführt. Besorgt fliegt Mr. Smith nach Genf, um mit den Entführern zu verhandeln. Um seinen Sohn zurückzubekommen, soll Mr. Smith einen Mann töten. Es handelt sich um einen Terroristen, der die Entführer betrogen haben soll. Ausgerechnet dieser Mann hat es auch schon seit Jahren auf Sean und Mr. Smith abgesehen. Inzwischen ist Mrs. Smith gegen alle Warnungen von Mr. Big ihrem Partner in die Schweiz gefolgt, um ihm beizustehen. Während der aufwendigen Rettungsaktion für Sean, gestehen sich die Smiths Details aus ihrer mysteriösen Vergangenheit...